Estamos acostumados a fazer exames de sangue quando vamos ao hospital, mas em breve os pacientes do Hadassah Medical Center também serão convidados a fornecer amostras de DNA. Já tendo identificado mais de 100 novos genes associados à doenças, os pesquisadores do Hadassah usarão essas novas contribuições para ampliar o banco de dados do exoma HADASSOME do hospital. Com 5.000 registros, é o maior banco de dados de variantes genéticas em Israel.

A diretora de Bioinformática Hagar Mor-Shaked, PhD, corre a cada manhã de sua casa na vila de Ein Kerem para a tela do computador no Laboratório de Sequenciação Genômica do Hospital Hadassah Ein Kerem para resolver mistérios genéticos que podem desvendar as causas de doenças. A maior parte de seu trabalho envolve a arte de sequenciar exoma, revisando os aproximadamente 180.000 exons dos pacientes que contêm o DNA mais importante.

Sua equipe pesquisa predominantemente as chamadas doenças monogênicas, aquelas controladas por um único gene, como fibrose cística, doença de Tay-Sachs e síndrome de Smith-Lemli-Opitz. No entanto, a equipe do Hadassah também identifica doenças raras que nunca foram nomeadas.

Em outubro de 2019, o Hadassah marcou a publicação do seu centésimo artigo sobre novos genes associados a doenças. Seus geneticistas estão prestes a anunciar outros 10 desses genes nos próximos meses.

Contribuir para o sucesso do Hadassah é a composição única do pool genético de Israel. Muitos primos se casam, e as famílias numerosas. Como resultado, múltiplas síndromes acometem seus descendentes. A combinação de famílias tradicionais e medicina avançada torna o Hadassah muito bem posicionado para resolver mistérios genéticos.

“Uma criança chega a uma clínica e o médico não sabe qual é o problema ou não tem um nome para a doença”, relata o Dr. Mor-Shaked. “O médico então envia uma amostra de DNA para o sequenciamento do exoma, e os geneticistas tentam descobrir o que deu errado”.

Um caso típico é o de uma família local com na qual os primos se casaram. O filho mais velho, 22 anos, é saudável. Os cinco filhos seguintes, no entanto, morreram no primeiro ano de vida. Antes da morte do último filho, o DNA foi preservado.

Em outubro de 2019, os pais foram ao Hadassah com sua triste história e a notícia de que a mãe estava grávida novamente. Os geneticistas do Hadassah foram capazes de identificar uma mutação homozigótica no gene BRAT1, responsável por uma doença chamada rigidez neonatal letal e síndrome das crises multifocais. Eles então testaram o embrião da mãe grávida e descobriram que, embora seu filho fosse portador, ele não teria a doença. Encorajados a ter um segundo filho saudável, o casal decidiu seguir em frente com a gravidez.

A Dra. Mor-Shaked vê um profundo valor psicológico na capacidade de identificar uma doença. “Não é suficiente informar um casal com sensibilidade que seu filho será cego, surdo e autista”, explica ela. “Os pais precisam saber o porquê. Depois que a doença é descoberta e nomeada, algumas famílias afetadas criam organizações de caridade para ajudar outras famílias que estão lidando com a mesma doença. ”

Usando o HADASSOME, os geneticistas podem comparar os exomas de uma família que estão tratando agora com os exomas de pessoas de uma origem étnica semelhante. Se o caso sob investigação não corresponder aos registros existentes, os médicos sabem que estão lidando com uma nova variante. Essa variante é adicionada ao banco de dados.

O maior banco de dados de exoma disponível publicamente no mundo é o banco de dados de agregação de genoma (gnomAD) no Broad Institute nos Estados Unidos. Ele contém exomas de muitos judeus asquenazitas, mas falta os exomas de pessoas de origem do Oriente Médio que o banco de dados do Hadassah possui. Hospitais ao redor do mundo já estão entrando em contato com o Hadassah sobre os dados do HADASSOME.

“Somos frequentemente chamados para dar uma segunda opinião”, relata a Dra. Mor-Shaked. “Como temos o HADASSOME e experiência na identificação de variantes genéticas, estamos numa posição melhor do que a maioria para dizer o que pode ser uma variante genética causadora de doença, um novo gene causador de doença ou um gene que ainda está desencadeando uma nova doença a ser nomeado.”

Exomas não mudam. Isso significa que, à medida que novas doenças são descobertas, o Hadassah pode entrar em contato com pacientes anteriores e oferecer soluções que não estavam disponíveis antes.

Nos últimos meses, o Hadassah comprou o Sistema de Sequenciamento NovaSeq 6000, o sequenciador de “alto rendimento” mais avançado, onde grandes quantidades de dados são coletadas rapidamente. Isso permitiu ao Hadassah começar a executar o sequenciamento de DNA internamente, em vez de terceirizá-lo, e levou a um aumento acentuado na análise do exoma.

À medida que a base do HADASSOME cresce, os laboratórios do Hadassah começarão a examinar a genética de doenças mais complexas, reações a medicamentos e por que alguns pacientes podem se submeter a anestesia geral com segurança, enquanto outros não.

Tudo isso faz parte do movimento do Hadassah em direção à medicina personalizada. “Na maioria das vezes, estou nos bastidores”, diz Mor-Shaked, mãe de dois filhos pequenos. “Emocionalmente, é um pouco mais fácil para mim, porque não levo os rostos tristes para casa comigo, embora aprender sobre a família que teve que enterrar cinco bebês me deixe ainda mais determinada a localizar a causa. Há também o medo de cometer um erro. A responsabilidade é imensa. É um enigma, mas quando você encontra as soluções, pode mudar vidas para melhor. “